Vicky und Cristina aus den USA wollen den Sommer in Barcelona verbringen, wo sie von Judy, einer entfernten Verwandten von Vicky, in ihr Haus eingeladen worden sind. Die dunkelhaarige Vicky und die blonde Cristina sind beste Freundinnen seit ihrer Zeit an der Universität und haben in fast allen Bereichen denselben Geschmack, außer beim Thema Liebe. Die bodenständige Vicky ist mit Doug verlobt, die impulsive Cristina jedoch liebt Leidenschaft und Abenteuer. Vicky schreibt gerade ihre Magisterarbeit über „katalanische Identität“, während Cristina nach einem selbstgedrehten 12-Minuten-Film über die Unmöglichkeit der Liebe derzeit ohne Beschäftigung ist. Beide besichtigen in der Stadt die Bauwerke Gaudís und Kunstwerke Mirós. Judy und ihr Mann Mark nehmen die beiden zu einer Vernissage mit, wo sie den Maler Juan Antonio Gonzalo treffen, der seiner Ex-Frau María Elena nachtrauert. Juan lädt die beiden ohne Umschweife zu einem flotten Dreier ein, womit er zunächst bei Vicky auf Ablehnung stößt. Daneben lädt er die beiden dazu ein, mit ihm ein Wochenende in Oviedo zu verbringen. Cristina willigt ein, und Vicky kommt ihrer Freundin zuliebe mit. Cristina besucht Juan am Abend im Hotelzimmer und ist auch dazu bereit, mit ihm Sex zu haben. Doch kurz bevor sie sich näherkommen können, wird ihr wegen ihres Magengeschwürs schlecht. Sie muss daraufhin den Rest des Wochenendes im Bett verbringen, so dass Juan und Vicky alleine die Stadt besichtigen. Vickys anfängliche Abneigung gegenüber Juan schwindet, und schon bald wächst die Anziehung zwischen beiden. Am letzten Abend, nachdem sie einem Gitarren-Solisten zugehört haben, schlafen die beiden miteinander. Schließlich fliegt das Trio zurück nach Barcelona.
Nach einiger Zeit meldet sich Juan bei Cristina telefonisch und verabredet sich mit ihr. Sie verbringen in seiner Wohnung die Nacht miteinander. Sie treffen sich nun regelmäßig. Vicky trifft Juan zufällig im Park Güell und macht ihm den Vorwurf, dass er sich nach ihrer Liebesnacht nicht mehr gemeldet hat. Cristina ist inzwischen bei Juan eingezogen. Vickys Verlobter Doug reist aus New York an, er will sie dort heiraten. Vicky und Doug verbringen kurze Flitterwochen in Sevilla. Eines Nachts erhält Juan einen Anruf aus dem Krankenhaus, in dem seine Ex-Frau María Elena nach einem Selbstmordversuch behandelt wird. Er holt sie dort ab und quartiert sie bei sich in einem Gästezimmer ein. Anfangs ist Cristina irritiert und duldet die Anwesenheit von María Elena nur widerwillig. Mit der Zeit freunden sich beide jedoch an. María Elena ermuntert sie, sich intensiver der Fotografie zu widmen. Cristina akzeptiert nun sogar, dass sie mit Juan schläft, später kommen sich auch die beiden Frauen näher und so entwickelt sich eine Dreiecksbeziehung. Nach einiger Zeit fällt Cristina auf, dass sie etwas anderes will; sie beendet daraufhin die Beziehung und zieht wieder aus. Ohne Cristina nimmt die Beziehung zwischen Juan und María Elena jedoch wieder zerstörerische Züge an. Sie streiten sich wie in alten Zeiten, bis María Elena schließlich auszieht.
Nachdem Vicky zufällig beobachtet hat, wie Judy einen fremden Mann küsst, beichtet ihr diese, dass sie mit ihrem Mann Mark schon lange nicht mehr glücklich ist. Vicky erzählt ihr daraufhin von ihrer Affäre mit Juan und dass sie noch starke Gefühle für ihn hat und sich nicht mehr sicher ist, ob eine Ehe mit Doug für sie das Richtige sei. Judy, die in Vickys Erzählung sich selbst und ihr eigenes Schicksal zu erkennen glaubt, arrangiert daraufhin, dass eine Freundin Vicky und Juan zu einer Feier einlädt, damit die beiden sich erneut begegnen.
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